ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФЕНИЛЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ГИПЕРКАПНИЕЙ И ОСТРОЙ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

Острая гипобарическая гипоксия возникает в усло-иях средне - и высокогорья (спортивные соревнова-ия, боевые действия войск), а также при разгермети-ации обитаемых отсеков различных летательных ап-аратов на большой высоте (самолеты, дирижабли, эсмические корабли, космические станции).
Острая гипоксия с гиперкапнией может возникнуть ри нарушении штатной работы системы кислородоо-еспечения, когда в воздухе герметического объекта ?держание кислорода снижается, а концентрация уг-екислого газа увеличивается. Такая экстремальная итуация возможна при полете на большой высоте азличных герметических объектов с искусственной егенерацией кислорода, а также в обитаемых морс-IX сооружениях (подводные лодки, водолазные кос-омы), наземных и подземных помещениях закрыто-} типа (командные пункты воинских частей, штабы и Зежище гражданской обороны). Состояние гипоксии гиперкапнией может возникнуть при некоторых за-элеванияхсердечно-сосудистой, дыхательной, моче-эщелительной систем и крови.
В настоящее время для обеспечения выживаемо-ги человека в условиях острой гипобарической ги-зксии и острой гипоксии с гиперкапнией используют-ц в основном средства индивидуальной защиты. Од-зко их применение ограничено из-за громоздкости, эльшой стоимости, сложности эксплуатации и способ-эсти ограничивать движения и обзор, а также затруд-тть прием пищи, воды и т.п.
Поддержание жизнеспособности на достаточно эюоком уровне в условиях ОГБГ и ОГсГк возможно с эмощью лекарственных средств, обладающих анти­токсическими свойствами. Преимуществом таких эепаратов является возможность их применения как профилактической, так и с лечебной целью. Однако зсенал лекарственных средств с противогипоксичес-1м действием весьма ограничен, широта и эффек-шность лечебных доз небольшие. Кроме того, про­тивогипоксическое действие имеющихся в распоряже­нии практических врачей препаратов проявляется не при всех видах гипоксии, а некоторые антигипоксанты оказывают нежелательные побочные действия, что ограничивает их применение. Поэтому поиск новых химических веществ с большей широтой антигипок-сических доз и отсутствием побочного действия явля­ется актуальной задачей экспериментальной и клини­ческой фармакологии, что и было основанием для наших исследований.
Перспективными в плане поиска химических соеди­нений с высоким антигипоксическим действием явля­ются фенилэтилзамещенные производные 3-оксипи-ридина, впервые синтезированные Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым в отделе химии НИИ фармакологии РАМН. Эти соединения имеют неодинаковые радика­лы в различных положениях пиридинового кольца. Их можно разделить на 3 группы: 2-замещенные, 2,6-за-мещенные и   2,4,6-замещенные.
Цель настоящей работы - исследование влияния 22 фенилэтилзамещенного производного 3-ОП на продолжительность жизни мышей в условиях ОГсГк и ОГБГ.
В качестве препаратов сравнения использовали мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират, обладающих антигипоксическим и/или антиоксидантным действием.
Методика
Исследования проведены на 1866 белых беспород­ных мышах-самцах массой 22-26 г. Каждая серия экс­периментов включала контрольную и эксперименталь­ную группы, в которые входили животные с одинако­вой массой. Антигипоксическую активность оценивали на моделях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии в соответствии с "Методи­ческими рекомендациями по экспериментальному изу­чению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств" под ред. Л.Д. Лукьяновой (1990) [3], одобренных Фарма­кологическим комитетом МЗ СССР.

Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) у мышей вызывали помещением каждого животного в аптеч­ный штанглаз из прозрачного стекла с притертой стек­лянной пробкой объемом 250 мл. Стеклянную пробку штанглаза смазывали вазелином.
Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) вызыва­ли в электровакуумной печи "Вита", сконструирован­ной на Брянском заводе «Изотерм» путем "поднятия" животных на "высоту" 10000 м со средней скоростью 50 м/с. Об антигипоксической активности исследован­ных соединений судили по продолжительности жизни мышей в минутах в течение 20-минутного пребыва­ния на заданной высоте, а также по количеству вы­живших мышей в контрольной и опытных группах пос­ле окончания этого срока.
Подопытным мышам исследованные соединения и лекарственные средства сравнения вводили внутри-брюшинно в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг за 1 час до регистрируемого показателя, а контрольным животным - в тот же срок и тем же путем равным объемом дис­тиллированной воды. Антигипоксическое действие препаратов оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах.
Статистическую обработку цифровых данных опы­тов проводили с помощью компьютерных программ MicrosoftExcelХР в среде WindowsХР и STATISTICA6,0. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента [1, 2, 4]. Достоверными считали различия между сравниваемы­ми величинами при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Выявлено, что среди испытанных фенилэтилзаме-щенных производных 3-ОП имеются соединения, об­ладающие способностью увеличивать время жизни мы­шей в условиях ОГсГк и ОГБГ.
Сравнительных анализ данных различных серий опытов показал, что антигипоксическое действие ис­следованных веществ зависит от их химического стро­ения, дозы и модели острой гипоксии.
2-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина.
Изучены 4 соединения под шифрами СК-115, СК-116, СК-117 и СК-169. Установлено, что 2 из 4 иссле­дованных соединений оказывали положительное дей­ствие при острой гипобарической гипоксии. Этими соединениями были СК-115 и СК-116, эффект кото­рых был неодинаков. Так, при введении по 100 мг/кг СК-115 и СК-116 продолжительность жизни погибших подопытных мышей превышала таковую в контроле на 47 и 64% соответственно, а количество живших животных - на 30 и 20% соответственно. В тех же условиях опыта соединения под шифрами СК-117 и СК-169 в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывали какого-либо влияния как на продолжительность жизни по­гибших мышей, так и на количество выживших жи­вотных.
На модели острой гипоксии с гиперкапнией иссле­дованные 2-фенилэтилзамещенные производные 3-ОП не оказывали какого-либо влияния на продолжи­тельность жизни мышей.
2,6-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина.
Изучено 11 соединений под шифрами СК-118, СК-119, СК-120, СК-134, СК-135, СК-142, СК-148, СК-160, СК-179, СК-186 и ВК-222.
Результаты проведенных нами опытов свидетель­ствуют о том, что только 1 из 11 исследованных со­единений оказывало положительное действие при ос­трой гипобарической гипоксии. Этим соединением было СК-119, при введении которого в дозах 50 и 100 мг/кг продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем увеличивалась на одинаковую величину, равную 61 и 67% соответственно. При введении этих доз количество выживших подопытных мышей было больше контроля на 10 и 20%.
Из 11 исследованных 2,6-фенилэтилзамещенных производных 3-ОП только одно соединение оказыва­ло положительное действие при острой гипоксии с гиперкапнией. Таким соединением оказалось СК-119, которое в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивало продол­жительность жизни мышей при острой гипоксии с ги­перкапнией на 22 и 33% соответственно
2,4,6-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипи­ридина.
Изучено 7 соединений под шифрами СК-130, СК-131, СК-132, СК-133, СК-137, СК-143 и СК-184.
Установлено, что два из семи исследованных соеди­нений обладали способностью оказывать противогипок-сическое действие при острой гипобарической гипок­сии. Этими соединениями были СК-131 и СК-133. При этом противогипоксическое действие у соединения СК-131 было более выражено и проявлялось в 3 дозах. Так, при введении СК-131 в дозах 50, 100 и 200 мг/кг продолжительность жизни мышей превышала контроль на 45, 62 и 102%. Увеличивалось также количество выживших мышей на «смертельной» площадке на 10, 20 и 50% соответственно. Под влиянием соединения СК-133 положительный эффект при острой гипобари­ческой гипоксии был только при введении 100 мг/кг, когда продолжительность жизни мышей превосходила контроль на 48%. Количество выживших подопытных животных на «смертельной» площадке под влиянием этой дозы было в два раза больше, чем в контроле.
2,4,6-фенилэтилзамещенные производные 3-ОП оказались самыми эффективными соединениями при острой гипоксии с гиперкапнией. Пять из семи иссле­дованных соединений оказывали положительное дей­ствие при этой модели гипоксии. Наибольшее проти­вогипоксическое действие оказывало соединение под шифром СК-131, которое увеличивало продолжитель­ность жизни мышей в 3 дозах (50, 100 и 200 мг/кг) на 30, 41 и 31% соответственно. Соединения под шифра­ми СК-130 и СК-143 увеличивали продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией в 2 дозах (100 и 200 мг/кг). Положительный эффект при введении СК-130 был несколько больше (25 и 46%), чем под влиянием СК-143 (22 и 30%). Соединения под шифрами СК-133 и СК-137 увеличивали продолжитель­ности жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией в 1-й дозе, равной 100 мг/кг, при введении которой поло­жительный эффект превышал контроль на 38 и 30% соответственно. Соединения под шифрами СК-132 и СК-184 не оказывали какого-либо влияния на продол­жительность жизни мышей при данной модели гипок­сии.
Лекарственные средства сравнения.
Препаратами сравнения были известные лекар­ственные средства, обладающие антигипоксическим и/ или антиоксидантным действием: мексидол, эмокси­пин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират.

Испытанные лекарственные средства сравнения оказывали неодинаковое влияние на продолжительность жизни и долю выживших мышей в условиях ос­трой гипобарической гипоксии, что зависело от пре­парата и дозы. Так, нооглютил проявлял антигипокси-ческую активность в трех дозах, равных 25, 50 и 100 мг/кг, что проявлялось увеличением времени жизни мышей соответственно на 70, 38 и 35%. При введении данного препарата в дозе 25 мг/кг доля выживших мышей увеличивалась на 40%. Этомерзол был эф­фективен в дозе 100 мг/кг. Положительный эффект составил 62% по сравнению с контролем. Мексидол, эмоксипин и натрия оксибутират существенно не из­меняли продолжительности жизни и долю выживших мышей в условиях острой гипобарической гипоксии.
На модели острой гипоксии с гиперкапнией мекси­дол, эмоксипин, этомерзол и натрия оксибутират в до­зах 25 и 50 мг/кг не влияли, а в дозе 100 мг/кг оказы­вали положительный эффект на продолжительность жизни мышей, который составил соответственно 24, 31, 29 и 34% по сравнению с мышами контрольной группы. Нооглютил в условиях ОГсГк был эффективен в трех исследованных дозах, равных 25, 50 и 100 мг/ кг увеличивая продолжительность жизни мышей на 11, 22 и 36% соответственно.
Изучение и анализ фактических данных опытов сви детельствуют о том, что соединение СК-131 по широте эффективных доз (50-200 мг/кг) и антигипоксической активности в условиях острой гипобарической гипок­сии и острой гипоксии с гиперкапнией (увеличение про­должительности жизни подопытных мышей по сравне­нию с контролем на 30-102%) значительно превосхо­дило другие испытанные соединения, а также препара­ты сравнения этомерзол, нооглютил, мексидол, эмок­сипин и натрия оксибутират. Соединение СК131 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в ка­честве перспективного антигипоксанта.
ЛИТЕРАТУРА
1.   Беленький Л.М, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1963. - 116 с.
2.   Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии // Меж-дунар. журн. мед. практики. - 1998. - № 4. - С. 7-12.
3.   Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспе­риментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., - 1990. - 18 с.
4.   Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической вели­чины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.